O envelhecimento sempre foi considerado um processo inevitável. Mas a descoberta de que o próprio processo de envelhecimento pode ser “invadido” levou ao conceito de “tempo de saúde”, em vez de apenas “tempo de vida”. Uma vida longa não é necessariamente prejudicada por incapacidade e morte e intervenções dietéticas específicas, em particular, podem promover uma vida longa e saudável.

No entanto, muitos desses dados resultam de dados de animais, pois é difícil experimentar seres humanos vivos. A tabela abaixo ilustra os resultados de intervenções dietéticas, de exercício, genéticas e medicamentosas e seu principal mecanismo de ação. Preste atenção especial à coluna “Mecanismo de ação principal”. Este é o melhor palpite de como todas essas diferentes intervenções podem aumentar a vida útil.

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Você notou algo bastante impressionante? Quase todas as intervenções funcionam pela mesma via – diminuição da detecção de nutrientes – que também inclui sinalização reduzida de fator de crescimento e aumento da autofagia. Como você deve se lembrar do nosso post anterior no mTOR, os três principais sensores de nutrientes do corpo humano, que são semelhantes à maioria dos animais, são:

mTOR

AMPK

Insulina

A maioria dessas intervenções afeta uma ou mais dessas vias. Com o TOR, menos é mais. O bloqueio do mTOR melhora o manuseio de proteínas, aumenta a autofagia e melhora a função das células-tronco. Ou seja, de todas as pesquisas com animais, o aumento da saúde depende não de ter mais nutrientes, mas de ter menos. O aumento da longevidade depende da diminuição dos sensores de nutrientes (menor mTOR e insulina, maior AMPK) pelo menos periodicamente.

Isso é fascinante, porque a intervenção dietética mais antiga é o jejum – uma forma clara de diminuir as vias de detecção de nutrientes. Os seres humanos usaram o jejum (ou limpeza, desintoxicação, purificação ou o que você chamar) como um método para aumentar o bem-estar desde a antiguidade. Benjamin Franklin, um cara esperto, disse: “O melhor de todos os remédios é descansar e jejuar”

Além disso, existe uma clara correlação entre o melhor funcionamento da mitocôndria e a diminuição dos sensores de nutrientes. As mitocôndrias são as centrais elétricas das células, e é óbvio que as células precisam ter energia para funcionar corretamente. A ativação do SIRT1 e AMPK ativa o PGC-1a, um regulador chave da função mitocondrial, defesas antioxidantes e oxidação de ácidos graxos.

O AMPK é um regulador altamente conservado da homeostase energética e vincula a energia ao envelhecimento. AMPK é uma espécie de medidor de combustível reverso da célula. ATP é a molécula que transporta energia em uma célula. Quando esse nível fica baixo, o AMPK sobe. A AMPK induz a biogênese mitocondrial (criação de nova mitocôndria) e regula o metabolismo e a dinâmica mitocondrial.

No estudo de 2017, Weir et al mostram que a AMPK pode manter a morfologia da rede mitocondrial jovem, mesmo com o envelhecimento. Quando eles expuseram os animais ao jejum intermitente, houve uma mudança notável nas redes mitocondriais. Tanto a fissão quanto a fusão são necessárias para manter a saúde e a vida útil.

Trabalho recente (2017 Weir et al.) Destaca o papel principal de que a restrição alimentar pode aumentar a expectativa de vida afetando as redes mitocondriais. As mitocôndrias fazem parte de redes que podem se fundir (fusão) ou se separar (fissão) em constante remodelação.

A desregulação dessas dinâmicas mitocondriais e a morfologia (forma) anormal dessas mitocôndrias são características do envelhecimento e acredita-se que contribuam para muitas doenças degenerativas, como Alzheimers e Parkinson. Com a idade, muitos estudos relatam aumento das mitocôndrias fragmentadas por inchaço. A mitofagia, um processo de degradação da mitocôndria e reciclagem danificadas, desempenha um papel importante em manter a dinâmica normal.

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Se isso se aplica aos seres humanos, as intervenções alimentares são a chave da longevidade. Isso concentrou a atenção na frequência das refeições, no tempo e no jejum intermitente. Durante a nossa história evolutiva, a maioria dos grandes animais e humanos comeu apenas de forma intermitente. Longos períodos de inanição eram normais, devido a mudanças sazonais ou devido a eventos climáticos episódicos.

Muitos animais desenvolveram formas de quietude em resposta ao início da escassez de alimentos. Se não houvesse comida, a maioria das células do nosso corpo para de crescer. É importante ressaltar que os mesmos genes que controlam a quietude também controlam a vida útil. Em roedores, o jejum de 24 horas em dias alternados ou duas vezes por semana aumenta a vida útil em até 30%. A restrição calórica crônica também pode ter benefícios semelhantes. O jejum pode promover a função mitocondrial, desencadear a autofagia e as vias de reparo do DNA.

Mas o mais controverso é se os benefícios estão relacionados à restrição calórica em geral ou se estão relacionados a nutrientes específicos. Estudos originais de 1985 sugeriram que eram calorias, e não proteínas. No entanto, um ponto esquecido originalmente era que esses animais não eram restritos a alimentos.

Estudos subsequentes (Grandison et al, 2009), Solon-Biet 2014, Nakagawa 2012 e outros apontaram especificamente a restrição de proteínas como a chave para a longevidade nesses estudos em animais. A maioria acredita que isso se deve ao principal efeito regulatório da proteína na dieta no mTOR e IGF1. Em humanos, diferentemente dos roedores, a restrição calórica severa não reduz a concentração sérica de iGF-1, a menos que a ingestão de proteínas também seja reduzida.

É tudo proteína ou certos aminoácidos? A resposta não é conhecida. Em estudos com animais, o aminoácido específico que é crítico difere entre as espécies. Nos seres humanos, os aminoácidos de cadeia ramificada parecem ser um ativador particularmente forte do mTOR.

Sensores de nutrientes reduzidos

Comparado a outras intervenções dietéticas, o jejum intermitente parece ser muito mais poderoso, porque sozinho tem a capacidade de afetar todos os três sensores de nutrientes simultaneamente, além de estimular a autofagia e a mitofagia. O mTOR é sensível às proteínas da dieta. A insulina é sensível a proteínas e carboidratos.

Portanto, comer uma dieta gordurosa pura (não realista) pode diminuir a mTOR e a insulina, mas não poderá aumentar a AMPK, pois isso detecta o status energético das células. Se você comer uma dieta com muita gordura (cetogênica), seu corpo ainda será capaz de metabolizar isso para gerar ATP, que gera energia e reduz a AMPK. Apenas 2 das 3 vias de detecção de nutrientes foram alertadas. Somente a restrição completa de nutrientes terá esse efeito (isto é, jejum).

Teoricamente, comer com menos frequência pode melhorar significativamente a saúde. A maioria dos mamíferos onívoros come apenas de forma intermitente, pois tendemos a não viver em uma placa de Petri, onde os nutrientes estão constantemente disponíveis. Carnívoros como leões e tigres costumam comer uma vez por semana ou menos. Os humanos ancestrais tendem a comer intermitentemente, dependendo da disponibilidade de alimentos.

Ser capaz de funcionar em um nível alto, tanto física quanto intelectualmente, por longos períodos de jejum foi fundamentalmente importante para a sobrevivência. Isso explica nossos sistemas bem desenvolvidos para armazenamento de alimentos (glicogênio no fígado e gordura corporal) e também nossos sensores de nutrientes altamente conservados para retardar o crescimento celular durante um período de baixa disponibilidade de nutrientes.

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As coisas mudaram um pouco com a revolução agrícola, aproximadamente 10.000 anos atrás. De uma sociedade de caçadores-coletores, a agricultura permitiu que populações de humanos permanecessem em uma área e resultou em uma disponibilidade mais estável de alimentos. No entanto, ainda haveria variação sazonal e, possivelmente, longas semanas ou meses em que os alimentos estão menos disponíveis. Também haveria períodos mais curtos, dias – semanas, onde a comida era restrita.

A maioria dos humanos comeu berinjela a milanesa por dia. Sem luz, seria difícil comer um lanche da meia-noite na escuridão. Assim, os primeiros seres humanos ainda seguiam a tradição de um longo período de jejum da noite para o dia – daí o termo ‘break-fast’.

Diferentes sensores de nutrientes são sensíveis a diferentes durações de tempo. Ou seja, seria útil para o nosso corpo saber se os nutrientes foram restringidos a curto prazo (durante a noite) nas durações médias (dias) ou nas durações longas (semanas – meses, estações). Você pode ver que nosso corpo humano evoluiu exatamente as mesmas capacidades em nossos sensores de nutrientes.

Insulina (curto prazo)

mTOR (dias)

AMPK (semanas)

A insulina aumenta rapidamente após uma refeição, mas cai com a mesma rapidez durante o jejum noturno. Responde principalmente a carboidratos e proteínas. Embora a proteína não aumente a glicose no sangue, ela aumenta bastante a insulina. Também aumenta o glucagon, para que a glicose no sangue permaneça estável.

O mTOR é principalmente sensível a proteínas e aminoácidos de cadeia particularmente ramificada. Não cai tão rapidamente e leva de 18 a 30 horas para ser ativado. O AMPK é o medidor de combustível reverso da célula (o AMPK aumenta à medida que as reservas de energia celular do ATP se esgotam) e só aumenta com a privação prolongada de energia. Todos os macronutrientes podem contribuir para a produção de ATP, portanto o AMPK é sensível a todos os macronutrientes.

Esses sensores de nutrientes se sobrepõem um pouco em suas sensibilidades e funções, mas cada um também é único. Dessa maneira, nossas células são capazes de obter informações excelentes sobre a disponibilidade específica de macronutrientes do mundo exterior.

Criada por milhões de anos de evolução, a magia bioquímica de nossos sensores de nutrientes zomba de nosso cérebro relativamente monótono que só pode dizer: ‘Pare com comida para Grok. Grok eat. “Mas não precisamos entender toda a biologia complicada para obter os benefícios. Podemos começar a recuperar parte de nossa antiga sabedoria perdida, seguindo a antiga tradição alimentar de fazer uma pausa de comer de vez em quando. Dê a si mesmo a chance de digerir os alimentos que você comeu. Jejum intermitente. Estrondo.